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葛亮1，詹江华2△，高伟3，余晨1，赵升桥1，徐晓丹1，窦然11天津医科大学研究生院；2；3

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81570471)；(14KG129)

作者简介：葛亮(1986)，男，博士在读，主要从事小儿外科、胆道闭锁方面研究

胆道闭锁(biliaryatresia，BA)是婴儿期严重的肝胆疾病之一，以肝内、外胆管进行性炎症和纤维性梗阻为特征，从而导致胆汁淤积性肝纤维化、肝硬化，，一般在2岁内死亡。目前肝门一空肠吻合术（Kasai手术）是BA的重要治疗手段，但Kasai手术预后并不理想。既往研究发现有一部分患儿在Kasai术后6个月内就因肝功能衰竭行肝移植手术。导致胆道闭锁患儿在接受Kasai素尚未明确。本研究回

顾性分析167例BA患儿Kasai术后行肝移植手术患儿的临床资料，了解胆道闭锁Kasai术后早期（≤6个月）行肝移植手术的危险因素，为BA治疗提供循证医学证据。

1资料与方法

1.1一般资料收集167例分别于2003年7月-2018年7月完成Kasai手术，于2011年12月-2018年10月完成肝移植手术的患儿。收集患儿的临床资料，包括性别、Kasai手术年龄、Kasai术后黄疸消除情况、术后胆管炎情况（早期胆管炎、晚期胆管炎、频发胆管炎）及肝移植前肝功能指标。

1.2方法

1.2.1入组标准(1)患儿为Ⅲ型胆道闭锁。(2)既往行Kasai手术。(3)肝移植标准为：终末期肝病诊断明确，伴有肝硬化的并发症（腹水、脑病、消化道出血）；反复胆管炎发作，严重影响患儿生活质量。(4)肝移植术后肝脏病理证实为小结节性肝硬化。

1.2.2相关评估标准术后黄疸消除：Kasai术后6个月内血清总胆红素降至20μmol/L以下。术后胆管炎：排除其他疾病或其他原因无法解释的高热；皮肤巩膜黄染加重或消退后反复出现；大便颜色变浅或再次出现陶土色；血清总胆红素与直接胆红素升高；血常规提示C-反应蛋白及中性粒细胞升高。术后1个月内发生的胆管炎为早期胆管炎；术后1个月后发生的胆管炎为晚期胆管炎；术后半年内胆管炎发作次数≥3次为频发胆管炎。

1.2.3分组标准根据患儿Kasai术后（即Kasai术与肝移）将其分为3组，分别为G1组，≤6个月；G2组，6个月2年；G3组，2年。

1.3统计学方法采用SPSS20.0软件处理数据，多组间率的比较采用RxC列联表资料的X2检验，组Bonf'erroni法对检验水准进行校正；符合正态分布的定量资料以均数±标准差(x±s)描述，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布数据以中位数和四分位数[M(P25P75)]描述，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验；多因素分析采用多分类LoG1stic回归；检验水准α=0.05。

2结果

2.1BA患儿一般资料167例中男74例，女93例，平均Kasai手术年龄为(63+21)d，平均211(144，387)d，术后黄疸消除率为31.1%(52/167)，术后胆管炎发生率为58.1%(97/167)，其中早期胆管炎发生率为19.2%(32/167)，晚期胆管炎发生率为38.9%(65/167)，频发胆管炎发生率为22.2%(37/167)。G1组患儿65例，G2组患儿76例，G3组患儿26例。3组间性别、Kasai意义()，3组间Kasai术后黄疸清除率差异有统计学意义(P0.001)，G1组至G3组逐渐升高。3组术后胆管炎发生率分别为47.7%(31/65)、72.4%(55/76)及42.3%(11/26)。3组术后早期胆管炎发生率差异有统计学意义()；G3组低于G1组(P=0.016)；3组术后晚期胆管炎发生率差异有统计学意义(P0.001)，G2组高于G1组(P0.001)。3组术后频发胆管炎发生率差异有统计学意义()，G3组低于G2组(P=0.016)，见表1。

2.23组3组间血清白蛋白(ALB)差异无统计学意义(P=0.302)；3组间丙氨酸转氨酶(AIT)差异有统计学意义(P=0.021)，G1组高于G3组(P=0.023)；3组间天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AIP)和谷氨酰转肽酶(GGT)比较差异有统计学意义（均），且G1组和G2组明显高于G3组()；3组间总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)比较差异有统计学意义（均P0.01），均为G1至G3组逐渐降低()，见表2。

2.3影响胆道闭锁Kasai术后早期行肝移植手术的多因素分析将Kasai术后黄疸消除与否、术后早期胆管炎与否作为白变量，将（G1组、G2组和G3组）作为因变量纳入多分类LoG1stic回归分析，结果示Kasai术后黄疸未消除是患儿术后自体肝生存的危险因素，能够缩短，促进早期行肝移植手术，见表3。

3讨论

自1959年MorieKasai教授首次应用Kasai手术治疗BA以来，Kasai手术已成为BA重要的治疗手段。Shinkai等报道Kasai术后5年、10年、20年的自体肝生存率分别为63%、54%及44%。Nio等报道BA术后20年自体肝生存率可达49%。然而，我国大陆地区Kasai术后自体肝生存情况并不乐观，术后只有不足30%的患儿能够达到自体肝长期存活，大部分患儿最终死亡或依靠肝移植手术来挽救生命。

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尽管肝移植受到供肝短缺、费用高、术后终身服用抗排斥药物等因素的制约，但是近几年来儿童活体肝移植在治疗BA方面取得了发展。在BAKasai术后接受肝移植治疗的患儿中，有较多的患儿是在Kasai术后6个月之内就完成肝移植手术，甚至有一部分患儿在3个月内完成，这应该引起深思。

是什么因素导致BA患儿在Kasai，如何调控这些因素来提高Kasai术后自；或者说对于一些Kasai手术无明显治疗效果的胆道患儿，是否可以避免Kasai手术的打击而直接行肝移植术。临床医生需要更多的循证医学的证据来制定更合理的BA诊治方案。

本研究通过收集167例患，比较发现3组间ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP及GGT差异有统计学意义；早期肝移植手术的患儿各指标水平均高于晚期患儿。肝移植术后经过病理证实所有患儿均存在小结节性肝硬化。因此表明早期行肝移植术的患儿在Kasai术后肝功能快速恶化，继而导致肝功能衰竭、肝硬化。目前研究发现影响Kasai预后的因素涉及手术年龄、术后黄疸消除、术后胆管炎、肝脏病理改变等方面。Kasai预后效果和肝移植手术之间存在着紧密的联系。因此本研究从可能影响Kasai预后的因素着手，探讨影响Kasai术后早期行肝移植的危险因素。

3.1Kasai系BA是一种渐进性的肝胆系统疾病，该病发现得越早，其肝纤维化及胆管周围炎症细胞浸润程度越轻，从理论上来讲则手术治疗的效果也就越好。许多研究已表明BA手术年龄是影响术后自体肝生存的重要因素。Shinkai等研究证实，手术年龄≤70d的患儿20年自体肝生存率显著高于手术年龄70d的患儿(50.88%"s．28.57%)。Nio等将242例Ⅲ型BA患儿按手术年龄分组，结果发现手术年龄与术后黄疸清除率呈负相关。Schreiber等研究发现新生儿期手术患儿的10年自体肝生存率为49%，3个月的自体肝生存率却只有15%。另有研究发现手术年龄≤90d行手术的患儿术后1年、3年和5年自体肝生存率为92.3%、69.5%、54.3%，要高于90d的患儿(68.7%、49.8%、25.4%，)。

BA预后的相关性仍存在一些争议。Chen等认为即90d，其2年自体肝存60d及60~90d者并无差异。本研究结果示3组间Kasai意义，暂不能表明Kasai手术年龄与Kasai术后自体肝生存及早期行肝移植之间存在相关性，可能与样本量小有关。

3.2Kasai术后黄疸消除与早期肝移植的关系Kasai术后黄疸消除表示术后血清总胆红素水平下降程度，用于评估术后胆汁引流情况，可作为Kasai手术成功的标志。Kasai术肝损害、减缓肝纤维化发展，从而获得良好的自体肝生存情况。孙雪等：报道将术后1个月患儿大便颜色变为黄色、皮肤巩膜黄染明显消退、血清直接胆红素下降1/3以上作为黄疸消退指标，发现晚期黄疸消退患儿死亡风险是早期黄疸消退患儿的1.876倍，黄疸消退是影响生存的独立预后因素。术6ld的患儿其术后自体肝生存率明显降低，而肝移植率明显升高。本研究结果示Kasai术后晚期行肝移植的患儿黄疸消除率要明显高于早期行肝移植的患儿。单因素分析示术后黄疸消除患儿自体肝生存率明显优于黄疸未消除患儿；多因素分析显示Kasai术后黄疸未消除是Kasai术后自体肝生存的危险因素。Kasai术后6个月内行肝移植的患儿其90%以上因为Kasai手术没有建立有效的胆汁引流，继而导致肝功能快速衰竭、肝硬化。分析原因可能由于部分BA患儿本身就对Kasia手术反应差，术后无法建立通畅的胆汁引流。这与文献报道Kasai手术对于合并有先天性畸形（尤其是脾脏畸形）及合并巨细胞病毒感染的BA患儿效果差相一致。因此Kasai术后黄疸未消除是早期行肝移植手术的危险因素。

3.3Kasai术后胆管炎与早期肝移植的关系胆管炎是Kasai术后最常见且最为严重的并发症。术后胆密切关系。研究表明Kasai术后胆管炎发生越早，则预后越差。Kasai术后早期胆管炎导致排胆小胆管因炎症、瘢痕等迅速闭塞，肝门部胆管梗阻，胆汁引流不畅，加重肝脏损害。Kasai术后第1年内容易发生难治性胆管炎，破坏胆汁引流，导致终末期肝功能衰竭。本研究发现G1组患儿术后早期胆管炎发生率高于G3组，表明Kasai术后早期胆管炎与早期行肝移植手术具有相关性，与上述文献报道相一致。

研究发现反复发生胆管炎的患儿，其自体肝生存情况显著降低。术后胆管炎发生越频繁，程度越重，其胆汁引流越差，肝脏的纤维化程度越严重，。本研究比较3组间术后频发胆管炎发生情况差异有统计学意义，G3组患儿反复发生胆管炎的比例低于G2组，表明Kasai术后频发胆管炎与，但尚不能充分表明术后频发胆管炎与早期行肝移植术具有相关性。G2组频发胆管炎比例稍高于G1组，但差异无统计学意义，且与文献报道相反，分析原因可能与G1组患儿Kasai术，其频发胆管炎的发生概率低，以及本研究样本量不足相关。

既往研究表明术后胆管炎的发生和术后自体肝生存率相关，无胆管炎的患儿1、3、5年生存率为91.7%、75.8%、75.8%，而发生胆管炎的患儿则为80.1%、50.7%、23.3%。本研究发现G2组发生胆管炎的比例最高，其中晚期胆管炎发生率为53.9%，明显高于G1组。分析原因可能与G1组患儿Kasai术，其晚期胆管炎的发生概率低有关。笔者认为Kasai术后发生胆管炎能够降低的风险。

综上所述，胆道闭锁Kasai术后黄疸未消除及早期胆管炎能够降低Kasai术后，与早期行肝移植手术存在相关性，多因素分析示黄疸未消除是早期行肝移植手术的危险因素。因此应该提高BA患儿的早诊率、手术率，规范Kasai手术及术后治疗方案，提高术后黄疸消除率，降低胆管炎的发生率，改善自体肝生存，推迟行。但是针对部分BA患儿，比如胚胎型、合并畸形及合并巨细胞病毒感染的BA患儿，即使早期行Kasai手术仍无法重建通畅的胆汁引流；对于提升患儿的生存质量而言，避免Kasai手术打击而直接行肝移植手术，可能更具有临床意义。这需要进一步研究，以及制定更有价值的评估体系。

来源｜医学空间战略合作伙伴《天津医药》杂志2019年第47卷第4期，转载请标明出处。

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